Biologie informatique
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Régulation allostérique expliquée avec ATCase
La régulation allostérique est une cible privilégiée pour les médicaments, car elle réduit le risque de surdosage et d’effets secondaires et peut être utilisée pour affiner les processus pharmacologiques. Ce modèle étudie une réaction allostérique naturelle : la première étape de la synthèse de la pyrimidine, catalysée par l’enzyme allostérique aspartate carbamoyltransférase (ATCase). La bibliothèque gratuite BioChem de Modelica est nécessaire pour exécuter cet exemple. Vous pouvez la télécharger ici.
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Le modèle
L’ATCase catalyse la première étape du processus de synthèse de la pyrimidine et est affectée par l’adénosine triphosphate (ATP), l’uridine triphosphate (UTP) et la cytidine triphosphate (CTP). Le CTP est également l’un des produits finaux de la chaîne de réaction de synthèse, et si le CTP ou l’UTP est trop faible par rapport à l’ATP, l’activité de l’ATCase augmente pour compenser. L’activité de l’ATCase est régulée en faisant passer l’enzyme d’un état tendu ayant une faible affinité à un état détendu ayant une forte affinité.
L’ATCase est visible dans la partie gauche du modèle dans ses deux états, détendu (ATCase_R) et tendu (ATCase_T).
Représentation visuelle dans System Modeler.
Le modèle a été construit dans System Modeler, ce qui permet d’obtenir une représentation visuelle.
Simulation
Explorez la manière dont les paramètres et les conditions initiales affectent les différents états du modèle en sélectionnant les états à analyser et en déplaçant les curseurs des modificateurs de l’enzyme et de l’enzyme elle-même. Le tracé et l’interface graphique sont fournis dans le matériel téléchargeable.
Tracé de l’évolution du carbamoyl aspartate et de l’aspartate au fil du temps dans le cadre de la simulation du modèle. Comme on peut le voir, on peut modifier les états observés à l’aide d’un menu situé à droite.
Cette méthode d’analyse est utile pour comprendre les propriétés de la régulation allostérique. Si l’ATP est augmenté, cela affecte-t-il le taux de réaction global indépendamment des concentrations des autres substrats ? L’UTP affecte-t-il l’équilibre dans une plus large mesure que le CTP ? L’exploration de la manière dont l’ATCase passe d’un état à l’autre (tendu, détendu et complexe enzyme-substrat) au fil du temps en fonction des modificateurs et du substrat peut aider à comprendre le concept de régulation allostérique.
Tracé montrant la façon dont l’ATCase passe de l’état tendu à l’état détendu et à l’état complexe enzyme-substrat. Au départ, l’ATCase est presque exclusivement dans un état complexe, mais lorsque l’aspartate vient à manquer, elle repasse dans ses états détendu et tendu.
Il est essentiel de comprendre la régulation allostérique lors de l’étude des médicaments, car les sites allostériques peuvent constituer une cible privilégiée pour les médicaments. Tout d’abord, les médicaments ciblant les sites allostériques peuvent moduler la structure des récepteurs et donc ajuster certaines réponses pharmacologiques. Deuxièmement, les effets toxiques potentiels peuvent être évités, car une limitation de la coopérativité entre le médicament allostérique et un ligand à liaison orthostérique permet d’éviter le surdosage. Troisièmement, une sélectivité supplémentaire peut être obtenue en n’exprimant qu’une coopérativité neutre avec les sous-types inintéressants d’un ligand orthostérique et une coopérativité élevée avec le sous-type intéressant, ce qui signifie qu’il y aura moins d’effets secondaires issus du médicament potentiel.
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